多发性骨髓瘤治疗药物虽已有小分子“药王” 但开发依旧火热

文 | 药疯

多发性骨髓瘤（MM） ，在很多国家是血液系统第2位常见的恶性肿瘤 ，为一种克隆浆细胞异常增殖的恶性 。虽当前尚无法治愈 ，但治疗方法及药物开发却非常火热 ！无论是经典的沙立度胺 ，还是单抗类药物达雷妥尤单抗的引入指南 ，以及CAR-T疗法的介入 ，抑或是2019年全新药物Selinexor的上市 ，该领域的药物开发进程从未停歇 ，且从一定角度来看 ，已有质的提升 。

中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）发布

每2~3年一次的中国MM诊治指南更新 ，对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义 ；2020年5月 ，国内发布新版《中国多发性骨髓瘤诊治指南》（2020年修订） ；指南主要变动之处在于 ：增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项 ，在难治复发性MM部分增加了CAR-T免疫疗法 ，强调自体造血干细胞移植（ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位 。

已上市MM药物重磅多多

《中国多发性骨髓瘤诊治指南》（2020年修订）虽给出了方向性的治疗建议 ，但从药品的发展角度来看MM的药物开发 ，要从沙立度胺说起 。

沙立度胺 ，用于MM的药物开发 ，其传奇与成功对于药物研究者来说 ，可学之处要远远大于对其药害事件的深思 ！新基公司敢于再次抓起这么一个烫手山芋 ，并二次开发使其再次成为神药 ，且同时虽不再有化合物专利的保护 ，却也从其他途径获得了一段时间的市场独占 ，这波操作着实厉害 ！在此基础上 ，推出来那度胺和泊马度胺 ，3个品种完全夯实了新基公司于多发性骨髓瘤领域的地位 ！尤其是来那度胺 ，自上市至今 ，已成长为全球年销近100亿美元的品种 ，且曾经一度成为小分子药王 。

图2.1 ：免疫调节药物对MM的作用机制

（图片源 ：Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020）

再来说说MM领域另一类“佐米”类药物中的代表“硼替佐米” 。这款由千年制药开发的蛋白酶体抑制剂最早于2003年获FDA批准上市 ，后分别获EMA 、PMDA批准上市 ，由千年制药和杨森负责市场销售 。该品种自上市至今 ，也是重磅炸弹级别品种 ，近5年的年均全球销售额在23~24亿美元左右，且以美国市场为主 。

图2.2 ：蛋白酶体抑制剂对MM的作用机制

（图片源 ：Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020）

除上述两类重要的“度胺”和“佐米”类药物外 ，本次进入中国指南并重点强调的单抗类药物~达雷妥尤单抗 ，其为CD38单克隆抗体 ，开发公司为杨森 ，2015年获FDA批准上市 ，2019年7月获我国NMPA批准上市 ，商品名~兆珂^® 。该品种上市5年 ，全球年销售额已经接近30亿美元 ，足见市场对其的认可 。

图2.3 达雷妥尤单抗的作用机制

（图片源 ：Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020）

除上述MM代表药物外 ，近年还上市了多个新药 ，尤其是2019年上市的Selinexor ，其作用靶点为XPO1 ，打破了传统的经典靶点 ，为MM的药物开发拓展了重要的方向 ，下文会重点介绍 。

表1 ：全球近20年上市的多发性骨髓瘤治疗药物

（化学药）

2019年上市MM药物Selinexor

“沙立度胺-来那度胺-泊马度胺”的全线出击 ，加上“佐米”类药物的夹攻 ，使得MM的药物市场被分去了半壁江山 ；后期单抗类药物的介入 ，以及CAR-T等治疗方法的引入，MM新药开发的“欲望”似乎已经越来越小 。但2019年FDA批准的输出蛋白-1（XPO1）拮抗剂Selinexor ，给MM的治疗带来了新的思路 。

Selinexor由Karyopharm Therapeutics开发 ，用于治疗5种现有疗法耐药的难治性MM（包括硼替佐米 、卡非佐米 、来那度胺 、泊马度胺 、达雷妥尤单抗），原研公司早在2018年即与国内企业德琪医药签订协议 ，后者拥有该品种于中国大陆和澳门的开发权（包含所有适应症） 。值得一提的是 ，Selinexor用于B细胞淋巴瘤的NDA申请已获FDA优先审查 ，多个适应症处于临床进行当中。

再简要说一下Selinexor的作用机制 。在活化的小G-蛋白Ran的存在下 ，作为货物蛋白的肿瘤抑制因子FOXO或p53与XPO-1的口袋相结合 ；而活化的Ran-GTP-XPO-1-蛋白复合物经NPC穿过核膜 ，从细胞核转运至细胞质 ，其驱动能量来源于Ran-GTP的浓度梯度 ；进入细胞质后 ，Ran-GTP水解为Ran-GDP，XPO-1-蛋白复合物解离 ；而Selinexor可与XPO-1-Cys528结合 ，并占据XPO-1的结合口袋 ，阻止Ran-GTP-XPO-1-蛋白复合物的形成 ；其结果为核内肿瘤抑制因子数量增加 、转录活性上调 ，通过抑制肿瘤蛋白mRNA的翻译 ，诱导肿瘤细胞凋亡 ，从而抑制MM的发生与发展 。

图3.1 XPO1作用机制模型

（图片源 ：https://doi.org/10.1038/s41375-020-0958-y）

未来的MM药物治疗方向

综上 ，即为多发性骨髓瘤当前药物开发的大体状态 。虽然新基公司的3款产品于MM市场叱咤风云 ，但单抗药物的介入 、CAR-T疗法的推广 ，使得MM的治疗更加多样化 ；而2019年刚刚上市的Selinexor ，更是为该癌种的治疗带来了全新的选择 。治疗手段种类的增多 ，自然为组合疗法奠定了基础 ，相信MM未来的药物治疗方向将综合上述治疗方法 ，当然 ，如果有类似于Selinexor创新型药物的诞生 ，则必将为该癌种的治疗带来更大的助力 ！

参考资料 ：

1.《中国多发性骨髓瘤诊治指南》（2020年修订）

2.企业年报数据

3.New generation drugs for treatment of multiple myeloma. Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020.

4.一种治疗多发性骨髓瘤新药-核输出蛋白XPO-1抑制剂塞利尼索.肿瘤药学2019

5.Targeting nuclear import and export in hematological malignancies.

6.Pharmaproject Date / Cortellis Date

7.企业官网信息发布

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