美国《制药技术》杂志 ：固体制剂连续生产进展 、问题与挑战

美国《制药技术》杂志 ：固体制剂连续生产进展 、问题与挑战

近日 ，美国FDA官网发布局长Stephen Hahn的署名文章 。文章表示 ，为解决供应链的压力 ，适用对柔性制造系统的需求 ，在制造业回归美国本土的背景下 ，FDA全面支持先进制造技术在行业的应用 ，而连续生产(Continuous manufacturing ，CM)是其中的一种重要的方式 。

《制药技术》（Pharmaceutical Technology）是美国制药业的专业期刊 ，对于连续生产在制药行业中的应用情况进行了专访 ，行业专家描述了口服固体制剂连续工艺方面取得的进展。

专访背景

口服固体制剂连续生产具有以下优点 ：开发速度更快 、设备占地面积更小 、生产规模更大的灵活性 、更严格的工艺控制以及实时放行的潜力 。

Vertex制药是FDA批准的少数几家可进行连续生产的药企，在2016年开始与Hovione合作 。Hovione是美国一家委托生产企业 ，负责使用连续生产设备 ，进行Vertex产品的生产。

《制药技术》杂志在与Hovione的连续生产团队成员进行了交谈 ：连续生产QA负责人Alexandra Adao ；工艺开发工程师Sarang Oka ；药品连续生产负责人Jose Luis Santos介绍了他们在实施CM方面的经验 。

好处与挑战

《制药技术》 ：随着用于固体药物CM工艺的商业化 ，实现了什么好处 ？出现了哪些挑战 ？

Santos（生产负责人） ：与传统的批量生产相比 ，CM是将药物推向市场的绝佳机会 ，并基于对工艺的理解和更丰富的数据环境 ，进一步提高了产品质量 。

1）投资

投资是巨大的 ，不仅在设备本身方面 ，而且在集成软件方面，其中应包括强大的工艺分析技术（PAT）框架 、放置设备的设施 、以及所有相关的公用系统 。

2）团队

团队组建方面 ，可能与固体制剂批生产的标准团队大不相同 。现在 ，团队应包括工艺建模 、自动化和控制方面的强大背景 ，而PAT是团队中的强制性角色 。质量团队应该调整自己以适应新的模式 ，或者应该组建新的专注QA团队 。

3）开发

开发更加困难 ，且需要更复杂的工艺理解 ，包括工艺建模 。考虑到大多数公司的学习曲线陡峭 ，目前开发速度可能不如批生产工艺快 。但是在药物的整个开发周期中 ，它显示出比批生产明显更快的潜力 ，因为开发始终以相同的设备和规模进行 。

乐博现金网的经验仍然有限 ，但就设备占用率而言 ，相对于批生产工艺已经显示出明显的优势 。因此 ，与批生产方式相比 ，CM可以更好地持续利用资产 。

《制药技术》 ：将物料送入系统面临哪些挑战 ，已实施的一些最佳实践是什么 ？

Oka（工艺开发工程师） ：早期困扰CM技术的进料挑战 ，有两个核心 ，即 ：以非常低的流速进料和流动性差粉末（具有显着的静电粘附力）的进料 。

尽管在应对挑战方面 ，已经取得了实质性进展 ，但粉末加料技术的变革却很少 。失重（LIW）螺旋进料仍然是主要的进料技术 。例如 ，几年前 ，一个学术小组对使用盐瓶式（salt-shaker）给料机进行了原型设计 ，该技术仅显示出有限的成功 ，因此 ，在LIW螺旋进料没有任何创新性改进的情况下 ，乐博现金网继续受到螺旋进料器的限制 。

如前所述 ，在流动性差粉末进料或以低流量进料时 ，乐博现金网在应对挑战方面已取得了一些实质性进展 。粉末流动性差的主要挑战是 ：螺距的填充不一致 。

供应商已经尝试了各种搅拌器和螺杆几何形状以改善螺杆填充 ，这些都显示出令人鼓舞的结果 。但是 ，某些粉末 ，例如某些级别的二氧化硅 ，其堆积密度非常低 ，并且具有很大的静电粘附趋势 ，因此仍然构成挑战 。

另一个技巧是将流动性差的粉末与助流剂共处理 ，然后将其引入给料机 。例如 ，流动性差的活性成分通过螺旋喂料器伺入之前 ，先将它们与二氧化硅预混合 ，以改善其流动性 。在辅料方面 ，已经设计和开发出了非常适合连续生产的辅料 ，并且没有遇到上述挑战 。

在低流量进料的情况下 ，乐博现金网在很大程度上受到物理限制的约束 。有一个物理下限 ，即使对于最复杂的称重传感器 ，其信噪比也变得太低 ，而无法进行有效的重量控制 ，这使乐博现金网无法以过低的流量进料 。一种管理策略是将配方中含量低的成分 ，与另一种成分预混合 。

技术转移和扩批

《制药技术》 ：对于CM工艺而言 ，哪些是技术转移或扩批的最佳实践 ？

Oka（工艺开发工程师） ：在开发CM产品时 ，这些优点很多 。开发是按规模进行的 ，无需像批生产那样进行严格的按比例放大研究 。

技术转移通常是在非常相似（大小和其他特征）或相同单位之间进行的 。当在非商用设备上进行开发时 ，挑战就出现了 。乐博现金网仍然没有相关性 ，可以帮助乐博现金网在不同的设备或工艺列之间转移工艺 。

工艺建模

《制药技术》 ：CM工艺开发/工艺控制中如何使用工艺模型/数字映射 ？在不久的将来会采取哪些措施 ？

Oka（工艺开发工程师） ：数字映射的开发工作正在认真进行 ，以进行连续生产工艺的训练和单个单元操作 ，其基础建模框架包括基于离散元素方法（DEM） 、平衡模型或其他经验和半经验方法 。

数字映射的一种非常流行的应用是 ：进行计算机内停留时间分配（RTD）实验 。这些实验可以在单元操作级别 ，也可以在整个工艺系列级别进行 。RTD的全面表征使人们能够跟踪工艺扰动的演变情况 ，这是当今控制方案的关键要素 。如果对模型进行了很好的校准 ，则还可以使操作者直接“介入”并检验所需的RTD ，所有这些操作都可以在自己舒适的办公桌上进行 。

应用程序还包括了解材料特性和工艺参数对工艺性能 、以及最终产品质量的影响 。一些数字映射甚至预测产品性能 ，即药物在体内的性能 。

实时放行

《制药技术》 ：实时放行正在发生吗 ？仍然存在哪些障碍 ？

Adao（QA负责人） ：Hovione已经引入了所有要求的元素 ，目的是在质量系统中实现实时放行检验 。已经有一些公司成功地实施了它 ，乐博现金网相信乐博现金网已经具备了执行的所有条件 。

有一些技术可以实现实时放行检验 ，如在线和内联PAT功能 、自动化控制系统设计（例如 ，设备监控 、物料跟踪） 。结合了这两种功能的适当控制策略 ，是在CM中实施实时放行的关键要素 。在Hovione ，这些功能已经到位 ，并且已经进行了系统确认 ，考虑了实时放行检验的要求。

实时放行实施中潜在挑战的一个例子是 ：溶出度检验 。为了实现实时放行 ，基于工艺参数和关键质量属性（CQA） ，需要使用模型的溶出度预测值 ，因此 ，需要适当的模型维护程序 。在模型中维护需要并行的检验程序 ，对于相应的实验室/法规的检验方法进行对照研究 。因此 ，除了在执行确认工作外 ，还与许多模型生命周期相关的重要工作 。

作为委托加工企业 ，乐博现金网一直在为适应这种类型放行作准备 ，乐博现金网认可这样做的好处 ，因为它可以提高质量保证 ，减少放行时间 ，并为患者带来整体利益 。

Ref: Gaining Experience in Continuous Manufacturing. August 14, 2020.Jennifer Markarian. Pharmaceutical Technology

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